ImmunAspa : Rôle de l’asparaginase tumorale comme facteur de résistance aux inhibiteurs de points de contrôles immunitaires

La réponse aux inhibiteurs des points de contrôle immunitaire (IPCI) dépend en partie de la capacité des lymphocytes présents dans la tumeur à être activés et à assurer une activité cytotoxique anti tumorale. Grâce à des modèles murins syngéniques rendus résistants aux anti-PD1/L1 in vivo nous avons pu identifier des gènes candidats de résistance aux IPCI. L’un de ceux-ci est la L-asparaginase, enzyme qui catalyse la dégradation de la L-asparagine et de la L-glutamine. Une étude réalisée in vivo a montré que l’administration d’asparaginase exogène réduisait l’activité antitumorale de IPCI dans des modèles murins syngéniques. Plusieurs hypothèses pourraient expliquer l’effet inhibiteur de l’asparaginase sur les ICPIs. La glutamine ainsi que l’asparagine ont été identifiées comme étant des métabolites clés de l’activation lymphocytaire T et en particulier des lymphocytes T CD8+ antitumoraux. L’activation du TCR s’accompagne de besoins accrus en acides aminés, qui peuvent être remplis à la fois par l’augmentation de synthèse endogène mais également et de façon indispensable par la captation des acides aminés extracellulaires grâce à des transporteurs membranaires. Dans le cadre de ce projet nous nous proposons d’explorer le mécanisme immunosuppresseur de l’asparaginase exprimée par les cellules tumorales dans le contexte des ICPI et de déterminer si cette enzyme est surexprimée dans certaines tumeurs humaines résistantes aux ICPI.