EpiMel – Comprendre le rôle du régulateur épigénétique TRIM24 dans la résistance à l’immunothérapie dans le mélanome cutané et évaluer son ciblage thérapeutique.

Au-delà des paramètres immuns, des études récentes montrent que des paramètres intrinsèques aux cellules tumorales régulent la réponse aux immunothérapies (IT). Dans le mélanome cutané (MC), nous avons démontré que les cellules tumorales dé-différenciées sont associées à la résistance aux IT, en favorisant un microenvironnement immunosuppressif. Cette plasticité tumorale non-génétique est régulée par des altérations transcriptionnelles suite à des modifications de la chromatine. Toutefois, les régulateurs épigénétiques impliqués et les mécanismes sous-jacents restent à caractériser afin de mieux comprendre leur mode d’action et envisager leur ciblage thérapeutique. Nous avons récemment identifié TRIM24, un régulateur épigénétique associé à la dé-différenciation des cellules de MC dont l’expression corrèle avec la résistance à l’IT chez les patients. Notre projet vise à mieux comprendre le rôle de TRIM24 dans l’échappement immunitaire et la résistance à l’IT dans des modèles murins de MC, ainsi qu’à évaluer l’impact du ciblage thérapeutique de TRIM24, seul ou combiné à l’IT, dans des modèles murins et des échantillons de patients de MC traités ex vivo. Enfin, nous explorerons la corrélation entre TRIM24 et la résistance à l’IT (anti-PD1/CTLA4/LAG3) dans des larges cohortes de patients de MC. Ce projet permettra de mieux caractériser ce nouveau régulateur épigénétique en tant que potentielle nouvelle cible thérapeutique pour lever la résistance à l’IT dans le MC.