Décortiquer le rôle des métabolites du céramide produits par les cellules tumorales dans le contrôle des réponses immunes anti-mélanome

Bien que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) aient révolutionné le traitement des patients atteints de mélanome métastique, une proportion importante ne répondent pas à la thérapie ou rechutent. Les facteurs démontrés comme participants à la réponse aux ICI comprennent le nombre de cellules immunitaires infiltrants les tumeurs, leur phénotype et leur organisation. Plusieurs méchanismes moléculaires ont été décris comme pouvant inhiber la mise en place ou la réactivation des réponses immunes anti-tumorales, dont certains directement dépendants du phénotype des cellules tumorales. Cependant, de nombreuses inconnues existent.
Nous avons montré que des modulations de métabolisme des sphingolipides dans des modèles murins de mélanome permettent de remodeler les réponses immunes anti-tumorales et de favoriser la réponse aux ICI. La régulation précise des voies sphingolipidiques ainsi que les mécanismes moléculaires par lesquels ce métabolisme permet le remodelage de ces réponses restent inconnus. Dans un modèle murin de mélanome métastatique dans lequel nous rétablissons l’expression de la sphingomyélinase neutre 2, notre projet vise à identifier (i) l’impact globale de cette surexpression sur le contrôle des réponses immunes anti-tumorales in vivo et (ii) les voies métaboliques responsables.