La DNASE1L3 : un acteur important dans la régulation des réponses antitumorales et un facteur-clé de l’efficacité thérapeutique des immunothérapies ?

L’ADN libéré lors de la mort des cellules tumorales joue un rôle crucial dans les réponses antitumorales. Après détection par la voie cGAS/STING, cet ADN peut soit stimuler l’immunité antitumorale en activant la sécrétion d’IFN de type I par les cellules dendritiques, soit favoriser la tolérance tumorale en recrutant des cellules immunosuppressives. Des études récentes ont montré que cette stimulation des voies de détection de l’ADN peut optimiser l’efficacité des thérapies par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, comme les anticorps anti-PD1. Malgré son rôle crucial, les mécanismes régulant le potentiel immunomodulateur de l’ADN tumoral restent peu compris. Nous avons identifié une enzyme, la DNASE1L3, qui digère l’ADN endogène, limitant ainsi le risque d’auto-immunité. Son rôle dans les cancers reste peu exploré. Dans un modèle de cancer mammaire syngénique orthotopique, nous avons observé que l’absence de cette enzyme compromet l’efficacité thérapeutique d’anticorps anti-PD1. Notre projet vise à valider ces données préliminaires et à les étendre à d’autres modèles de cancer, tout en élucidant les mécanismes d’action impliqués. Cette étude permettra de mieux comprendre les mécanismes de régulation du potentiel immunomodulateur de l’ADN tumoral et ouvrira vers de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à améliorer à la fois l’immunité antitumorale et les réponses aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.