Potentialisation de l’activité antitumorale de cellules CAR-T par modulation du métabolisme

Les lymphocytes T exprimant des récepteurs T chimériques (cellules CAR-T) représentent une avancée majeure en immunothérapie. Si ce traitement donne des résultats remarquables pour les cancers hématologiques, 30% des patients traités fond l’objet de rechute. De plus, l’efficacité de ce traitement reste limitée pour les tumeurs solides. Un des enjeux majeurs pour l’amélioration de cette immunothérapie est de potentialiser la capacité de ces cellules CAR-T à se « greffer » chez le patient. De nombreux travaux ayant établi que les étapes de prolifération ex vivo nécessaires à la transduction des lymphocytes T par des particules lentivirales induisent une perte de l’activité antitumorale, le projet que nous proposons à établir un nouveau protocole permettant de générer des cellules CAR-T sans activation ex vivo. Ce protocole repose sur la possibilité de transduire les lymphocytes T quiescents grâce à la permissivité à l’infection consécutive à une reprogrammation de leur métabolisme. L’activité antitumorale des cellules CAR-T ainsi obtenues bénéficierait de plus de la potentialisation de la prolifération, de l’activité cytotoxique et des capacités migratoire des lymphocytes consécutive à l’augmentation de leur respiration oxydative. Nous proposons donc d’explorer la possibilité qu’un traitement pharmacologique simple lors de la culture ex vivo permettent de générer des cellules CAR-T dépourvues des caractéristiques d’épuisement propres aux cellules CAR-T « classiques ».